1498 – 1500 годы – третья экспедиция. Король Испании и его супруга уже не так охотно дали разрешение и деньги на это плавание, так как, во-первых, Азия так и не была найдена, во-вторых, доход от колоний предвиделся не скоро.
На этот раз Колумб достиг дельты реки Ориноко и обследовал побережье (ныне это территория государства Венесуэла) . После этого мореплаватель отправился на Эспаньолу. Колония уже давно находилась в упадке, и младшие Колумбы не могли обеспечить там должный порядок. Экспедиция завершилась неудачно для всех троих: посланец короля арестовал братьев и отправил в кандалах в Испанию, предварительно конфисковав все их деньги. В Испании королевская чета вернула Колумбу титулы и имущество, однако разрешение на четвертую экспедицию мореплаватель получил только спустя два года.
1502 – 1504 годы – четвертая экспедиция Колумба. Был открыт остров Мартиника, затем путешественники исследовали побережье Центральной Америки. Колумб все еще был уверен, что находится в Индии.