Путем проб и ошибок Колумб поймал попутный ветер, который пригнал его суда домой. При подходе к Азорским о-вам буря развела суда в разные стороны. 15 февраля Колумб на «Нинье» достиг о.Санта-Мария, откуда через девять дней продолжил путь в Испанию. Во время следующего шторма бльшая часть парусов на «Нинье» была порвана, судну и команде угрожала гибель. 4 марта они добрались до берега Португалии к северу от Лиссабона и остановились там, чтобы передохнуть и починить судно. Колумб нанес визит вежливости королю Жуану II и 13 марта отплыл в Испанию. Через два дня «Нинья» прибыла в Палос. Мартин Алонсо Пинсон на «Пинте» появился в этом порту в тот же день немного позже Колумба.
Королева Изабелла и король Фердинанд оказали Колумбу теплый прием. В дополнение к ранее обещанным привилегиям они дали ему разрешение на вторую, более обширную экспедицию. Колумб заверил их, что богатый Азиатский материк находится поблизости от открытых им островов, где он хотел основать колонию.
Вторая экспедиция, 1493–1496.
Фердинанд и Изабелла содействовали планам Колумба, предоставив ему суда и людей для отправки на Эспаньолу. Королева приказала обращать аборигенов в христианскую веру. Колумб легко нашел 1200 человек, согласившихся поехать с ним в качестве будущих поселенцев. Флотилия из 17 судов отправилась из Кадиса 25 сентября 1493 и достигла Канарских о-вов 2 октября, а через десять дней пустилась в плавание по Атлантике. 3 ноября они высадились на острове Карибского моря, который Колумб назвал Доминикой. Оттуда он поплыл вдоль Малых Антильских и Виргинских островов, минуя Пуэрто-Рико, к Эспаньоле.
К величайшему удивлению прибывших, оказалось, что все 39 человек, оставленные в январе в Навидаде, погибли, главным образом в результате стычек с аборигенами. Несмотря на это, Колумб основал новое поселение, назвав его Ла-Исабела в честь королевы Испании. К сожалению, место для поселения было выбрано неудачно: поблизости не было пресной воды, и из-за этого оно было впоследствии заброшено. Кроме поисков золота и определения местонахождения портов «Великого китайского ханства», Колумб занимался торговлей невольниками. Он и его люди, вооруженные аркебузами, вместе с лошадьми (впервые попавшими в Америку во время этого путешествия) и боевыми собаками прошли по Эспаньоле, выменивая золото, а если встречали сопротивление, то отбирали золото силой и захватывали пленников.
Оставив своего брата Диего править Эспаньолой, весной 1494 Колумб предпринял экспедицию вдоль южного побережья Кубы. Он полагал, что Куба является частью Азиатского материка, и даже заставил членов экипажа подписать документ, в котором уверял своих коронованых покровителей, что действительно нашел Азию.
Во время отсутствия Колумба на Эспаньолу прибыл небольшой флот под командованием Бартоломе Колумба и застал колонию в состоянии хаоса. Разочарованные колонисты вернулись в Испанию и охарактеризовали Колумба и его братьев как негодных администраторов. Огорченные этими сообщениями, испанские монархи отправили для инспекции Хуана Агуадо, который в конце 1495 подтвердил их наихудшие опасения: смертность среди индейцев была слишком высокой, главным образом из-за политики колонистов (в 1508 было подсчитано, что за предыдущие 16 лет численность местного населения сократилась с 250 тыс. до 60 тыс. человек). Кроме того, из-за болезней и дезертирства сильно уменьшилась численность европейцев. Многие просто покидали колонию и отплывали на кораблях в Испанию. Колумб отправился в Испанию 10 марта 1496, оставив на Эспаньоле вместо себя своего брата Бартоломе. Его крохотная флотилия состояла из двух судов – «Нинья» и участвовавшей в первой экспедиции «Индии», построенной на Эспаньоле из остатков двух каравелл. Колумб прибыл в Кадис 11 июня 1496.